Object: The aim of this human study was to determine the effects of rocuronium priming, ephedrine pretreatment and rocuronium priming combined with ephedrine pretreatment on the onset time of rocuronium, to observe the extent of neuromuscular blockade and intubating conditions, and to compare with succinylcholine. Methods: One hundred patients ASAⅠ～Ⅱ, aged 23～64 years, scheduled for elective surgery were investigated and randomly allocated to 5 groups (n=20). Just before induction the patients were intravenously injected with groupⅠ saline 0.5ml, groupⅡ rocuronium 0.06mg•kg-1, group Ⅲ ephedrine 70µg•kg-1, group Ⅳ rocuronium 0.06mg•kg-1 and ephedrine 70µg•kg-1, group Ⅴ saline 0.5ml. The patients were induced with midazolam 2 mg～5mg, propofol 2 mg•kg-1～2.5mg•kg-1, fentanyl 2µg•kg-1. Followed a 4 min priming or/and pretreatment interval, the intubation dose of rocuronium were intravenously injected, groupⅠand group Ⅲ were given rocuronium 0.6mg•kg-1, groupⅡand group Ⅳ were given rocuronium 0.54mg•kg-1, group Ⅴ were given succinylcholine 1mg•kg-1. The neuromuscular block was monitored by mechanomyography (TOF-Watch SX, Organon) by using train-of four stimulation every 15s. Then endotracheal intubation was performed by a blinded investigator immediately after twitch disappeared. Th25, Th10 and Onset time (twitch disappearing time) were recorded. Jaw relaxation, vocal cord position, and diaphragmatic response were used to assess intubating conditions. Heart rate and blood pressure were observed as hemodynamic effects in all patient. Results: The onset time in groupⅠ,Ⅱ, Ⅲ , Ⅳ and Ⅴ, inseparately, was 122s±28s, 82s±18s, 83s±23s, 62s±14s, 57s±16s. The onset time of rocuronium was significantly shorter in groupⅠ, when compared with groupⅡ, Ⅲ and group Ⅳ (P<0.05). The onset time of rocuronium in group Ⅳ was faster than in groupⅡand group Ⅲ (P<0.05). But there were no differences in onset time between group Ⅳ and group Ⅴ (P=0.375). The intubating conditions were scored 8～10 in all groups, and rate of good to excellence was 100%. There were no significant changes on hemodynamic effects during induction in all groups. Conclusion: The onset time of rocuronium can be accelerate either by rocuronium priming or by ephedrine pretreatment. Accordingly, rocuronium priming combined with ephedrine pretreatment is superior to either technique used separately, the onset time and intubating conditions of which aresimilar to those of succinylcholine, a good choice for rapid tracheal intubation.
【Key words】 Priming principle; Pretreatment; Rocuronium; Ephedrine; Onset time

        罗库溴铵是目前起效最快的非去极化甾类肌松药，但仍不如琥珀胆碱。本研究拟观察罗库溴铵预注、麻黄碱预处理及两种方法复合对罗库溴铵起效时间的影响，并与琥珀胆碱进行比较，为临床合理使用肌松药提供依据。
资料和方法 
        一般资料 选择ASAⅠ～Ⅱ级择期手术病人100例，其中男40例，女60例，年龄23～64岁，体重42～88 kg，身高150～181 cm。普外科手术 49 例，五官科手术 32 例，妇科手术 12 例，泌尿外科手术 3 例，骨科手术 2 例，神经外科手术 1 例，胸外科手术 1 例。全部病例术前无严重心肺肝肾功能不全，内分泌失调及神经肌肉传导疾病。 
         病人分组和麻醉诱导 100例病人随机分为5组：Ⅰ组（n=20）罗库溴铵对照组，Ⅱ组（n=20）罗库溴铵预注组，Ⅲ组（n=20）麻黄碱预处理组，Ⅳ组（n=20）预注法复合麻黄碱预处理组，Ⅴ组（n=20）琥珀胆碱对照组。入室后开放前臂静脉，常规监测EKG、NIBP、SpO2，连接加速度肌松监测仪。在麻醉诱导前预先静注：Ⅰ组生理盐水0.5ml，Ⅱ组罗库溴铵0.06mg•kg-1，Ⅲ组麻黄碱70µg•kg-1，Ⅳ组罗库溴铵0.06mg•kg-1和麻黄碱70µg•kg-1，Ⅴ组生理盐水0.5ml。然后进行麻醉诱导，咪唑安定2mg～5mg，异丙酚2mg•kg-1～2.5mg•kg-1，芬太尼2µg•kg-1。病人入睡后进行肌松定标。麻醉诱导的第4min静注插管剂量的肌松药，Ⅰ组、Ⅲ组罗库溴铵0.6mg•kg-1，Ⅱ组、Ⅳ组罗库溴铵0.54mg•kg-1，Ⅴ组琥珀胆碱1 mg•kg-1。
肌松和循环监测 采用加速度肌松监测仪（TOF-Watch SX，Organon）进行神经肌肉功能监测。麻醉前，在病人腕部尺神经位置安放表面电极，在拇指腹侧贴上加速度换能器，待病人入睡后开机，电流为60mA，肌颤高度（Th）定标为100%，然后采用四个成串刺激（TOF）每15s监测一次，Th和TOF比值由TOF-Watch SX Monitor V 1.2软件自动采样存入计算机。当Th消失时，进行气管插管。根据下颌松弛程度、声门大小和有无呛咳等情况评定气管插管条件[1]，行气管插管者不知道病人分组和麻醉诱导方法。记录Th25、Th10和最大阻滞的起效时间，计算肌松临床作用时间（静注插管剂量的肌松药至Th25恢复的时间）。观察并记录麻醉诱导期间的心率及血压变化。

         统计分析 采用SPSS 13.0进行统计分析，计量资料以均数±标准差（x ±s）表示，组间比较采用析因设计方差分析，循环功能指标采用重复测量的方差分析，等级资料采用Kruskal-Wallis检验法。P<0.05为差异有统计学意义。
结 果
一般资料 病人的一般资料(表1)和麻醉诱导用药量,各组间均无统计学差别（P>0.05）。表1 病例一般资料（x ±s）

组别      例数       性别        年龄          体重        身高

（男/女）    （y）          (kg)        (cm)

Ⅰ组      20        8/12        47±9         62±9       166±9

Ⅱ组      20        8/12        50±7         65±9       166±10

Ⅲ组      20        8/12        43±11        64±9       166±8

Ⅳ组      20        8/12        47±8         63±12      165±9

Ⅴ组      20        8/12        45±11        64±12      165±8 

表2 肌松效应

                  起效时间(s)            肌颤搐恢复时间(min)

 组别       Th25        Th10         Th0        Th25     Th50

Ⅰ组      75±23     97±29      122±28      33±8     34±9

Ⅱ组      45±10      56±12     83±19      33±7       38±13

Ⅲ组      51±14      61±18     86±23      34±11      38±13

 Ⅳ组    39±12    47±8     62±13         33±10       37±12

Ⅴ组      41±14      49±15     56±15        7±2       7±1

与Ⅰ组比较, P<0.05；与Ⅳ组比较，P<0.05；与Ⅴ组比较：P<0.05。

 

起效时间 Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ组的最大阻滞起效时间分别为122s±28s、82s±18s、83s±23s、62s±14s、57s±16s；Ⅱ组、Ⅲ组、Ⅳ组的起效时间明显快于Ⅰ组(P<0.05)；Ⅳ组的起效时间较Ⅱ组、Ⅲ组加快(P<0.05)；Ⅳ组与Ⅴ组之间起效时间的差别无统计学意义(P=0.375)。 
       插管条件和临床肌松作用时间 各组病人气管插管条件按照Cooper法评分标准均达到8～10分，优良率100%，各组间的差别无统计学意义。 Ⅰ组、Ⅱ组、Ⅲ组、Ⅳ组的临床肌松作用时间分别为31min、32min、33min和32min，各组间差异无统计学意义。 
        循环监测 各组病人基础心率和血压的差异无统计学意义。Ⅲ组、Ⅳ组在麻醉诱导的7min时的平均心率较Ⅰ组增快约每分钟4次和9次，8min时的平均心率较Ⅰ组增快约每分钟6次和10次，具有统计学意义（P<0.05）。各组病人在麻醉诱导期间的血压变化无统计学意义。
讨 论 
        全麻诱导时保护性反射减弱和获得满意气管插管条件之间的这段时间是麻醉危险期，病人容易发生缺氧、误吸等并发症。为了让病人安全而迅速地度过该时段，必须选用合适的肌松药和麻醉方法。去极化肌松药琥珀胆碱静注1mg•kg-1一般在60s内可达到满意的插管条件。由于琥珀胆碱的去极化性质，因而其存在高钾血症、恶性高热、胃内压增加等诸多副作用。罗库溴铵是目前起效最快的非去极化肌松药，但仍不如琥珀胆碱。在本研究中，罗库溴铵2×ED95的起效时间为122s±28s，明显慢于琥珀胆碱组57s±16s。罗库溴铵的起效时间文献报道不一，可能与人种及肌松药的起效时间的标准不一致有关。国人比西方人脂肪含量少，肌肉所占的相对比例较大，单位体重所需的肌松药剂量可能比西方人要高[1]。此外，由于非去极化肌松药对神经肌肉的阻滞作用在喉部肌群较拇收肌早，可能是因为喉部肌群的血流灌注较丰富，故在监测拇收肌达到完全阻滞之前便可行气管插管[2]。在Mak[3]等的研究中，以Th小于15%时进行气管插管，而不是完全的神经肌肉阻滞，所有病人均获得满意的插管条件。目前尚难以确定周围肌肉松弛到什么程度进行插管最为适当。本试验选择拇收肌Th完全消失后进行气管插管，起效时间相对较长,90%的病人气管插管条件为优，10%的病人气管插管条件为良。 
         预注法在潘库溴、维库溴铵和阿曲库铵均证实可缩短肌松起效时间并改善气管插管条件。但是，预注法在罗库溴铵的作用报道不一。国外文献报道预注罗库溴铵0.06mg•kg-1 3min后给予0.54mg•kg-1插管量较单次注射罗库溴铵0.6mg•kg-1的起效时间缩短约20%～30%，插管条件与琥珀胆碱相似。然而王鹏等[5]在预注0.06mg•kg-1罗库溴铵2min后给予0.54mg•kg-1插管量，却未能发现预注法加快罗库溴铵的起效。本研究发现罗库溴铵预注组的肌松起效时间较罗库溴铵对照组加快了33%，两组的气管插管条件相似。 
         目前，标准预注量和预注间期尚无定论。当预注法首先由Schwarz和Mehta等提出时，所建议的预注量为25%～30% ED95。但是，通过大量的临床研究，多数学者认为较为安全有效的预注量约为常规插管总量的10%左右，即20%的ED95。因此本研究采用罗库溴铵20% ED95作为预注量。预注法需要足够的预注间期以使预注量达到峰效应。1×ED95维库溴铵达90%峰效应的时间约为3min，但当剂量减少到30% ED95达90%峰效应的时间延长至6min。Kopman[5]认为20% ED95预注量罗库溴铵的峰效应为4.1min，插管剂量的肌松药理论上应在预注量达到90%峰效应前1min给予，因此认为罗库溴铵的预注间期以3min为宜。本研究在预注间期进行麻醉诱导和肌松定标，以期获得稳定得Th值,故将预注间期定为4min。 
         非去极化肌松药的起效时间取决于肌松药在神经肌肉接头处达到的有效浓度的速率。肌松药从血浆中分布到各骨骼肌神经肌肉接头处的时间受心排血量、肌肉血流量及肌肉至心脏之间的距离等多种因素的影响。麻黄碱具有增加心排血量和肌肉血流量的作用。         因此,麻黄碱预处理可能使非去极化肌松药更快地分布到骨骼肌，从而明显缩短肌松药的起效时间。国外文献报道在心胸外科的手术中观察到肌松药起效时间与病人的心脏指数之间存在较强的相关性，维库溴铵的起效速度与心排血量明显相关。Szmuk等[7]发现麻黄碱预处理使罗库溴铵的起效时间缩短了22%。Ezri等[8]进一步采用非创伤性方法监测心排血量，证实了麻黄碱通过改变心排血量加快罗库溴铵的起效。但是，Herweling等[9]报道静注麻黄碱100µg•kg-1预处理后,虽然增加了猪的心排血量和肌肉血流量,却未能缩短罗库溴铵的起效时间。 Leykin等[4]在罗库溴铵0.04mg•kg-1预注后3min用麻黄碱210µg•kg-1进行预处理与罗库溴铵预注或麻黄碱预处理比较，结果发现插管条件明显提高，但是该研究未对神经肌肉功能进行监测。本研究采用加速度肌松监测仪（TOF-Watch SX，Organon）进行神经肌肉功能监测，发现Ⅳ组预注法复合麻黄碱预处理组的肌松起效时间较Ⅰ组罗库溴铵对照组加快了49%，较Ⅱ组罗库溴铵预注组加快了24%，较Ⅲ组麻黄碱预处理组加快了25%，与Ⅴ组琥珀胆碱对照组的肌松起效时间接近（P=0.375），各组的气管插管条件相似。预注法复合麻黄碱预处理加快肌松起效的机制可能为预注量非去极化肌松药预先占领部分乙酰胆碱受体，而麻黄碱又使插管剂量肌松药占领剩余受体的速度加快，从而进一步缩短了非去极化肌松药的起效时间。 
         麻黄碱预处理的剂量过高可能导致血压升高、心率加快等副作用。Kim等研究了30µg•kg-1、70µg•kg-1、110µg•kg-1麻黄碱预处理对维库溴铵起效的影响，发现在插管后1min，110µg•kg-1麻黄碱组中30%病人出现了高血压，32%的病人出现了心动过速，明显高于生理盐水对照组。但是诱导时采用30µg•kg-1麻黄碱预处理，在维库溴铵给药2min后，约有17%的病人插管条件较差。因此，将麻黄碱预处理的适宜剂量定为70µg•kg-1，既起到缩短肌松药的起效时间的作用又可避免高血压和心动过速等副作用的发生。本研究结果证实麻黄碱70µg•kg-1预处理的病人在麻醉诱导第7和8min的心率增快虽有统计学意义，但心率增快绝对值很小，且不能排除气管插管的应激反应的影响。
综上所述，罗库溴铵预注和麻黄碱预处理均能缩短肌松起效时间，采用罗库溴铵预注复合麻黄碱预处理可进一步加快肌松起效，起效时间与琥珀胆碱相近，适用于快速诱导插管。
                                                                                 参考文献
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3. Mak PHK, Irwin MG. The effect of cisatracurium and rocuronium precurarization and the priming principle. J Clin Anesth, 2004, 16(3):83–87.
4. Leykin Y, Pellis T, Lucca M, et al. Effects of ephedrine on intubating conditions following priming with rocuromium. Acta Anaesthesiol Scand, 2005, 49(6):792-797.
5. 王鹏,罗放,田玉科. 罗库溴铵的给药方式对插管条件肌松效应的影响. 中华麻醉学杂志, 2002,22(10):629-630.
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8. Ezri T, Szmunk P, Warters RD, et al. Changes in onset time of rocuronium in patients pretreated with ephedrine and esmolol: the role of cardiac output. Acta Anaesthesiol Scand, 2003, 47(9):1067–1072.
9. Herweling A, Latorre F, Herwig A, et al. The hemodynamic effects of ephedrine on the onset time of rocuronium in pigs. Anesth Analg, 2004,99(6):1703-1707.

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