Recent Advance in Postoperative Analgesia with Epidural Sufentanil<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

倪　诚　　硕士研究生
岳　云　　教　授
戈晓东　　副主任医师
首都医科大学附属北京朝阳医院麻醉科, 北京 100020
Cheng Ni, Yun Yue and Xiao-dong Ge
Department of Anesthesiology, Beijing Chaoyang Hospital, Capital University of Medical Sciences, Beijing, 100020

ABSTRACT

　　Objective：In humans, sufentanil is the most effective analgesic, its intrathecal potency is approximately 4-6 times that of fentanyl, and it has satisfied epidural analgesic effect. Postoperative pain control with epidural sufentanil has been widely used and studied abroad, but clinical use has just been started interiorly. At the basis of pharmacologic characters, metabolism and clinical use, we reviewed the applicable area, common technique, combination drugs, combination projects, dosage, administration, therapeutic effects, comparison with intravenous analgesia, and side-effects of postoperative pain control with epidural sufentanil.
　　Key words: Sufentanil; Epidural analgesia
　　Corresponding author: Cheng Ni; nicheng83@sohu.com
　　舒芬太尼（sufentanil）是芬太尼的衍生物，于1974年被首次合成，其化学名为 N-[4-(甲氧甲基)-1-[2-（2-噻吩基）乙基]-4-哌啶基]-N-苯丙酰胺。是目前作用于人体最强效的镇痛药，其与μ-受体的亲和力为芬太尼的7-10倍，镇痛持续时间为芬太尼的2倍，且具有更强的安全性。舒芬太尼的临床应用十分广泛，常用于复合全麻（尤其是心血管手术麻醉），分娩镇痛，术后镇痛等多方面。本文就其在术后硬膜外镇痛中的临床应用及研究进展做一综述。
　　舒芬太尼全身用药及椎管内用药的效价比分别为芬太尼的10倍及4～6倍，其对呼吸的抑制作用较弱，血液稳定性良好（表1），术后镇痛效果理想，且恶心、呕吐、瘙痒等不良反应发生率低。在体内代谢方面，舒芬太尼的亲脂性约为芬太尼的两倍，易透过血-脑脊液屏障；其消除半衰期较芬太尼短，但由于与阿片受体的亲和力较芬太尼强，故不仅镇痛强度更大，且作用时间也更长。舒芬太尼在肝内经生物转化，形成N-去烃基和O-去甲基的代谢物，然后随尿和胆汁排出^[1]。

一、舒芬太尼术后硬膜外镇痛的适用范围
　　舒芬太尼术后硬膜外镇痛的适用范围较广，包括胸部、腹部手术患者，下肢手术需早期活动患者，下肢血管手术需交感阻滞患者。但对于凝血功能障碍患者（包括凝血病及正接受抗凝治疗的患者），存在局部及全身感染的患者，及有脊柱疾病的患者相对禁忌。
二、舒芬太尼术后硬膜外镇痛的方法
　　（一）硬膜外单次注射
　　通常认为，在硬膜外单次剂量吗啡可以提供较长时间的镇痛（24小时），但可能会出现延迟的呼吸抑制，而对舒芬太尼的镇痛效果及作用时间尚无定论。Ginosar等^[2]在一项对志愿者所做的疼痛研究中发现，硬膜外单次剂量给药可产生节段性镇痛作用，而持续硬膜外输注则产生非节段性的镇痛作用。临床应用中硬膜外单次注射常作为持续输注的补充，在有些短时间镇痛中也常单独使用。
　　（二）持续硬膜外输注（CEI）
　　持续硬膜外输注具有用药剂量少、副作用少、呼吸抑制发生机率低的优点，在临床中应用广泛。Antok等^[3]进行的临床观察证明：持续硬膜外输注镇痛在术后48小时内可提供满意的镇痛效果。Kampe等^[4]在全髋置换术后的对比中指出持续硬膜外输注罗哌卡因和舒芬太尼比单独使用舒芬太尼的镇痛效果更好，这说明在持续硬膜外输注镇痛中联合用药拥有更广泛的应用前景。
　　（三）病人自控硬膜外镇痛（PCEA）
　　病人自控硬膜外镇痛将硬膜外单次注射和持续硬膜外输注两种方法相结合，并可以根据患者疼痛情况给药，可以避免意识不清的患者过量用药，比较安全、可靠，在获得相同的镇痛效果时，PCEA比持续硬膜外输注镇痛用药量减少50%以上^[3]。Brondner等^[5]在试验观察中发现在PCEA中联合使用舒芬太尼和罗哌卡因与单用罗哌卡因相比，镇痛效果与副作用均有了明显的改善。
三、 舒芬太尼在术后硬膜外镇痛中常联合使用的药物
　　（一）局部麻醉药
　　1. 布比卡因
　　布比卡因与舒芬太尼常在硬膜外镇痛中联合使用，常用剂量为0.125%布比卡因加0.5μg/ml舒芬太尼，可用于硬膜外单次注射、CEI、PCEA各种镇痛方法。Joris等^[6]报道两者在术后硬膜外联合使用与静脉联合使用相比较，不仅使用剂量减少了50%，而且获得了更好的镇痛效果。但Poopalalingam等^[7]报道加用了布比卡因并没有明显减少舒芬太尼的用量、疼痛指数及副作用。有关两者联合使用的效果需要进一步论证。
　　2. 罗哌卡因
　　罗哌卡因是另外一种常与舒芬太尼在硬膜外镇痛中联合使用的局部麻醉药。0.1%罗哌卡因与0.5μg/ml舒芬太尼联合使用减少了舒芬太尼的用量，并可获得满意的镇痛效果^[4]。在一项罗哌卡因与布比卡因分别与舒芬太尼联合应用效果对比的临床观察中，Hofmann-Kiefer等^[8]指出，在获得相同的效果时，布比卡因的用量约为罗哌卡因的40-50%，这与之前的报道罗哌卡因与布比卡因在硬膜外镇痛中的最小有效浓度分别为1.56mg/ml和0.93mg/ml基本相符。另外罗哌卡因对运动神经和感觉神经阻滞相分离的作用较布比卡因更明显，对心脏毒性较布比卡因为小，故更适用于硬膜外镇痛。
　　（二）肾上腺素
　　在术后连续硬膜外输注镇痛中，配伍使用肾上腺素可以明显减少舒芬太尼的使用剂量，并减少呼吸抑制及呕吐等并发症的发生，Forster等^[9]的实验指出，加用肾上腺素在胸部镇痛中可加强镇痛效果，而在腰部镇痛中效果则不明显，其原因可能与硬膜外注射位点到脊髓α₂肾上腺素受体的距离不同及肾上腺素的使用浓度不同有关。
　　（三）可乐定及氯胺酮
　　可乐定及氯胺酮均可在术后连续硬膜外输注镇痛过程中作为辅助用药使用，舒芬太尼术后硬膜外镇痛复合可乐定使用可提高镇痛效果，但其作用尚不能完全肯定。Cucchiaro等^[10]所做的临床观察指出，可乐定的副作用明显比阿片类镇痛药少，同时，作用强度也弱于阿片类镇痛药。Klamt等^[11]报道在1至3岁腹部手术的术后患者，给予硬膜外镇痛的同时，经静脉间断输注氯胺酮2mg/kg，每隔8小时一次，可取得良好的镇痛效果。<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

四、舒芬太尼在术后硬膜外镇痛中常用的药物配伍方案
　　国内外尚无在术后硬膜外镇痛中单独使用舒芬太尼的报道，其可行性有待进一步的研究来评估，舒芬太尼通常和局部麻醉药、肾上腺素及可乐定等配伍使用。
　　（一）舒芬太尼+局部麻醉药
　　舒芬太尼+罗哌卡因及舒芬太尼+布比卡因是两个临床上最常用到的术后硬膜外镇痛配伍方案，对于布比卡因，常用剂量为0.125%布比卡因+舒芬太尼^[7]。罗哌卡因的用量相对较大，从0.1%到0.3%不等。两者的效价比大约为3:2，舒芬太尼和局部麻醉药具有良好的协同作用，其联合使用不仅减少了使用剂量、副作用，而且提高了镇痛效果。
　　（二）舒芬太尼+局部麻醉药+肾上腺素(或可乐定)
　　肾上腺素的应用，减少了阿片类药的使用剂量并提高了镇痛效果、延长了镇痛时间，但也有人认为，肾上腺素的加入对术后硬膜外镇痛无实质性效果，其最终的作用效果需进一步研究证实。另外有报道可乐定可与舒芬太尼、局部麻醉药联合使用，但疗效及作用机理尚不肯定。
五、舒芬太尼在术后硬膜外镇痛中的效果
　　舒芬太尼与芬太尼在术后硬膜外镇痛的效应/剂量比为4～6:1，Capogna等^[12]的实验证明了这一点，他们比较了舒芬太尼和芬太尼的硬膜外最小有效镇痛剂量（图1），结果舒芬太尼组30位受试者最小有效镇痛剂量波动于20.2～21.9μg，平均值为21.1μg，芬太尼组32位受试者最小有效镇痛剂量波动于118.1～130.6μg，平均值为124.2μg，故舒芬太尼硬膜外镇痛的药效为芬太尼的5.9倍（平均值，实际波动于5.6～6.3倍）。另外一个Berrard等^[13]所进行的试验指出在与0.125%布比卡因配伍使用过程中，随着舒芬太尼的剂量增加，患者对硬膜外镇痛的满意程度也不断上升（图2），这也说明硬膜外镇痛中加用舒芬太尼是一种行之有效的方法。
六、舒芬太尼在术后硬膜外镇痛中使用的浓度及剂量
　　在国外，舒芬太尼术后硬膜外镇痛使用的浓度据报道从0.5μg/ml到2.0μg/ml不等。Brodner等^[5]的试验比较了0.5μg/ml、0.75μg/ml及1.0μg/ml的舒芬太尼与0.2%罗哌卡因配伍使用时的疗效，结果在0.75μg/ml的舒芬太尼与0.2%罗哌卡因配伍使用时达到了最佳镇痛效果与最少的副作用之间的平衡。在舒芬太尼术后硬膜外镇痛使用剂量方面，国外的报道同样存在着较大的差异，一个常用的硬膜外腔镇痛剂量为: 负荷剂量10-50μg舒芬太尼，随后持续输注的浓度为0.5μg/ml舒芬太尼加0.2%罗哌卡因（或0.125%布比卡因），输注速度的计算公式为: （身高的厘米数?100）×0.1，单位是mL/h，PCEA的单次剂量是1.5ml,锁定时间为6分钟，每4小时的用药极量为45ml^[14]。在国内，目前还缺乏相关文献的报道。在朝阳医院，术后硬膜外镇痛常使用持续硬膜外输注的方法，浓度为0.5μg/ml舒芬太尼加0.1%罗哌卡因，输注速度为5ml/h。<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

七、舒芬太尼术后硬膜外镇痛与静脉镇痛效果的比较
　　Kampe等^[15]报道了术后舒芬太尼持续硬膜外输注镇痛与病人自控静脉镇痛的效果比较，结果持续硬膜外输注镇痛组的VAS评分明显低于病人自控静脉镇痛组，副作用和患者的满意程度也得到了改善。在另外一个试验中，同样是7.5μg舒芬太尼静脉或硬膜外注射，后者可达到更好的镇痛效果，而同样剂量静脉注射30%的患者需要在硬膜外注射补救剂量的布比卡因，而且硬膜外注射舒芬太尼镇痛持续时间比静脉注射要长，故对于脊髓水平的术后镇痛，硬膜外给药是一种更优的选择。
八、舒芬太尼术后硬膜外镇痛常见的副作用
　　在Lorenzini等^[16]所做的临床观察中，舒芬太尼与罗哌卡因合用相对于单独使用罗哌卡因，镇痛效果得到了提高，但发生副反应的人数也大大增加了。与舒芬太尼相关的副反应有: 瘙痒、镇静、眩晕和尿潴留。其中瘙痒的出现可以用抗组胺药物来拮抗。Armstrong等^[17]报道加用肾上腺素不仅可以减少镇静的发生，而且可以延长舒芬太尼硬膜外镇痛的时限，这可能与肾上腺素收缩血管，减少舒芬太尼吸收入血有关。为防止尿潴留的发生，可以常规留置尿管。加用局麻药等辅助用药通常也可以减少副作用的发生^[18]。
　　在国外，舒芬太尼已经应用多年，并被证明是一个非常有效的药物，目前广泛应用于麻醉诱导、麻醉维持、分娩镇痛及术后镇痛。舒芬太尼的治疗指数大于25000，与芬太尼及吗啡等阿片类镇痛药相比，拥有更大的安全性及良好的临床使用前景。在术后硬膜外镇痛中，舒芬太尼有硬膜外单次注射、持续硬膜外输注、病人自控硬膜外镇痛等多种使用方法，其中PCEA具有药物使用剂量小、副作用少、镇痛效果满意等优点^[19]，得到了越来越广泛的应用。在国内，舒芬太尼应用于临床的时间不长，在术后硬膜外镇痛的使用剂量及效果方面尚无相关文献报道，需要进一步的临床试验观察及论证。<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

参 考 文 献
1. Celleno D.Spinal sufentanil.Anaesthesia.1998 May;53 Suppl 2:49-50.
2. Ginosar Y, et al. Anesth Analg, 2003, 97(5):1211-3.
3. Antok E, et al. Anesth Analg.2003 Dec;97(6):1608-11.
4. Kampe S, et al. Can J Anaesth.2003 Jun-Jul;50(6):580-5.
5. Brodner G, et al. Anesth Analg.2000 Mar,90(3):649-57.
6. Joris JL, et al.Anesth Analg.2003 Nov;97(5):1446-51.
7. Poopalalingam R,et al. Singapore Med J.2003 Mar;44(3):126-30.
8. Hofmann-Kiefer K, et al. Acta Anaesthesiol Scand.2002 Mar;46(3):316-21.
9. Forster JG, et al. Acta Anaesthesiol Scand.2003 Oct;47(9):1106-13.
10. Cucchiaro G, et al. Paediatr Anaesth.2003 May;13(4):318-23.
11. Klamt JG, et al. J Clin Anesth.2003 Nov;15(7):510-4.
12. Capogn G, et al. Anesthesiology.2001 May;94(5):740-4.
13. Bernard JM, et al. Anesth Analg.2001 Jan;92(1):184-8.
14.  Kampe S, et al.Eur J Anaesthesiol. 2002 Sep; 19(9): 666-71.
15.  Kampe S, et al. Anaesthesia. 2001 Dec; 56(12): 1189-93.
16.  Lorenzini C,et al. Anaesthesia.2002 Oct;57(10):1041-2;author reply 1042.
17.  Armstrong KP, et al. Can J Anaesth.2002 Jan;49(1):72-80.
18.  Savoia G,et al.Minerva Anesthesiol.2001 Sep;67(9 Suppl 1):206-16.
19.  Ledin Eriksson S,et al.Acta Anaesthesiol Scand.2003 Oct;47(9):1085-90.