肺动脉高压（Pulmonary arterial Hypertention , PAH ）并非一独立疾病，而是多种疾病所导致的一种病理生理状态，是肺循环的生理生化过程异常的综合结果。表现为肺动脉压力（PAP）进行性升高，肺血管阻力(PVR)增加，血管壁增厚，内膜增生，管腔狭窄呈丛树样血管病变，最后可导致右心肥厚、右心功能衰竭的临床综合征。基本病理变化为肺血管的收缩、重构；肺小血管内微血栓形成、机化及肺小动脉动脉瘤病变，进一步增高PVR。心脏的改变最初是右心代偿性肥厚，代偿性的维持心泵功能及正常血液循环。长期、严重的PAH，最终导致心脏失代偿，表现以右心扩张，功能衰竭；甚至左室肥厚及扩张。组织学见：大部分心肌细胞肥大，少数心肌因缺氧萎缩，间质可有轻度纤维化。无合并症的各种原因引起的PAH可保持10—20年或更长的代偿期，不出现心力衰竭症状；一旦出现心力衰竭的症状，平均成活时间为3-5年。
         PAH内科治疗的主要手段是给予低流量吸氧、血管扩张剂、维持右心功能等，其目的是缓解肺血管痉挛；降低PVR和PAP；减少右向分流和改善氧合，维持体循环血压；改善PAH患者的症状、延长其寿命。彻底治疗的关键在于控制和根除原发疾病，只有积极去除病因，才可能从根本上解决PAH，如早期关闭大的左向右分流；去除左心病变，如二尖瓣狭窄所致的PAH最有效方法是通过二尖瓣球囊扩张术或瓣膜置换术解除二尖瓣狭窄；对于肺血栓栓塞性疾病早期溶栓治疗可使PAP减低，必要时可行血栓内膜剥脱术和球囊肺血管成形术；晚期PAH病人可施以心、肺及心肺联合移植。基因治疗是治疗PAH的新兴手段，目前对eNOS和PGI合成酶基因治疗的研究较多。有报道对大鼠气管内转染PGI合成酶，通过促进PGI生成，能够缓解肺血管结构重建和PAH的形成。但还处于动物实验阶段，对其毒、副作用尚缺乏全面的了解，还需长时间、多方面的研究探索后才能真正运用于临床。
一、与手术有关的肺高压的特点：
        PAH也是心血管外科最常见的井发症之一，占左向右分流型先天性心脏病的74%，占瓣膜型心脏病的69%。其严重程度及病程长短直接关系到手术方法的选择及患者术后的恢复。就2003年在威尼斯会议修订的PAH分类为标准，涉及到需接受心肺手术处理的PAH主要包含在：属于第一类中由相关性因素引起PAH的先天性体-肺分流疾病；属于第二类“与左心疾病有关的PAH”中与左房或左室心脏病相关的PAH和与左心瓣膜性心脏病相关的PAH；属于第四类“由于慢性血栓形成和(或)栓塞性疾病引起的PAH”和需要进行心、心肺联合移植的终末期心衰和心肺功能衰竭的PAH。
       1.先天性体-肺分流疾病：各种左向右分流的先天性心脏病，不管发生分流的部位不同，都会造成肺循环血流量增加。肺血管持续高血流量、高张力状态，引起肺小动脉平滑肌细胞的异常收缩和痉孪。当超过肺循环代偿限度后，即产生动力性PAH。初时如手术矫正心内的畸形或应用扩血管药物，收缩的血管平滑肌细胞可以松弛．PAP和PVR可以降低，此时肺血管的改变尚是一种可逆的病理过程。成倍增加的肺动脉高速血流，不仅使肺血流量增加，给血管内皮细胞造成强大的牵张刺激和巨大的剪切应力，也影响内皮细胞生物学特性的许多方面，包括：细胞形态学、细胞骨架结构、细胞的生长修复及组织胺、NO 、ET 、前列环素的合成和分泌，直接影响内皮细胞的通透性。首先在肺泡前血管段，血管内皮细胞发生形态结构的改变，电镜下显示：血管内皮细胞厚度增加、重叠、折迭及扭搓，管腔面变粗糙，从而造成血液有形成分的沉积、病变部位的血栓形成。血管内皮细胞内的亚细胞结构也发生了改变：线位体、核蛋白体、粗面内质网等成分明显增多；合成、分泌大量的胶原纤维蛋白、弹力纤维蛋白，并沉积于血管壁，使血管壁的厚度增加．血管的弹性降低；血管内皮细胞释放多种生长因子和细胞因子作用于平滑肌细胞，内皮细胞与中层平滑肌细胞相互重叠、嵌播、使其由“收缩表型”转化为“合成表型”，合成分泌大量胶原纤维、弹力纤维等细胞外基质，这些物质沉积于肺动脉壁．加重了PAH的形成。肺血管平滑肌细胞形态及功能改变，肌性动脉中层平滑肌细胞增殖、肥大；血管壁的细胞外基质增多的肺血管构型重建。此时的肺血管病变部分已形成不可逆性改变。即使手术解除致PAH的因素后，处于“合成表型”的平滑肌细胞也不能再转化为“收缩表型”．至少部分细胞仍保持“合成状态”。此时，即使手术矫治了心内畸形，肺动脉压力仍难以恢复到正常水平，甚至会继续加重。
       2. 风湿性心脏病：PAH是风湿性心脏病常见的继发性病理改变，明显地影响术后早期的平稳过渡和远期预后。风湿性心脏病PAH多见于:(1)慢性二尖瓣狭窄，(2)慢性左心衰，(3)肺静脉不完全梗阻或栓塞，(4)赘生物或左心房粘液瘤所致的二尖瓣口狭窄等。其形成的主要机制为：①由于二尖瓣口的梗阻和/或左心功能不全,左房压升高和肺静脉压逆向传导；②.由于肺淤血,肺小动脉反应性收缩,形成被动性肺动脉高压；③由于肺血管长期处于高压和肺水肿状态。由于肺静脉血回流受阻和压力升高反射性引起肺小动脉痉挛、肺动脉内压力升高，导致肺血管床发生形态学改变,包括：肺毛细血管扩张, 基底膜增厚，厚度可达正常时的4-10倍、内皮细胞肿胀、微吞饮小泡大量增加，管腔狭窄甚至闭塞等。肺间质纤维化，增生的胶原纤维使肺毛细血管移位，阻力增加可能是肺动脉高压产生的原因之一。肺毛细血管的病理改变对风湿性心脏病的预后有直接的影响。初时肺小动脉不一定有显著改变。血流动力学异常直接影响肺静脉使血液回流受阻、血栓形成、机化和再通使肺静脉阻力增加。其主要病理改变为肺静脉中层肥厚和内膜纤维化呈环形肌增生，进而肺血管构型重组。大部分病人的肺血管病理改变仅为轻到中度(Tandon分级),但也有部分病人肺血管已有丛状改变。即使肺血管的病变尚为轻到中度，手术后8小时内，虽然二尖瓣口梗阻解除,肺动脉压力会有所下降，但由于肺血管床病变所导致的PAH不能很快恢复正常。因此当仍有导致PAH的因素：疼痛、缺氧、交感神经兴奋、心功能下降等因素存在时，肺循环阻力还会增加,加重PAH，血流动力学仍不稳定。因此在术后即刻，PVR、PCWP、CO虽有所改善，但同时sPAP、dPAP和mPAP与术前相比下降无显著差异，至术后8小时,PAP下降才有显著差异。对病程长,肺血管形态改变重的病例，术后PAP的下降并不明显，甚至在病人清醒后，由于止痛不全、应激，交感神经张力增高；因呼吸、循环的管理不善，致使缺氧和供氧相对不充分,导致PAP上升、PVR上升、CO下降的现象并非罕见。为安全度过术后早期，术后应注意充分供氧、镇静及止痛、尽量减少不必要的刺激；保持呼吸道通畅、延长呼吸机辅助时间、采用最佳呼气末正压通气减轻肺间质水肿、提高肺顺应性。同时，联合运用血管扩张药和正性肌力药，有利于维持心功能，降低PAP、PVR。
二、肺高压的诊断和肺血管反应性的判断
      PAH是许多疾病共有的一种临床病症，对其诊断不仅需详细询问病史、体检，还要进行必要的辅助检查。常用直接测量法和间接推算法。

1．肺动脉压的测量
       （1）直接测量法：用Swan Ganz漂浮导管，经颈内或股静脉穿刺插入，导管经右房、右室到肺动脉，由压力换能器记录PAP（sPAP、dPAP、mPAP和PCWP）根据sPAP在<50mmHg、50-80mmHg、和>80mmHg分为轻度、中度和重度增高。由心导管获得的CO，计算出肺血管阻力（PVR ）= (mPAP-mLAP )/CO = mPAP-PCWP )/CO 。①根据Pp/Ps的比值，PAH可分为轻、中、重度（0.25-0.45；0.46-0.75；＞0.75）。②PCWP：如无肺小动脉及左心病变影响肺血回流时，通常PCWP可反映LAP及LVDEP，左向右分流型的先心病人，PCWP增高常提示左室功能不全、肺静脉回流入左房、二尖瓣口受阻。重度PAH如PCWP降低或在正常低限，提示肺小动脉病变导致管腔狭窄，存在严重肺血管病变可能。如采用6F造影导管，送入左或右下肺动脉的开口处，以高压注射器注入造影剂，进行肺小动脉楔入造影，可清晰地显示PAH时肺动脉总干至远端细小动脉等各级血管的形态、分布和病理改变、肺循环时间及肺动脉扩展度，可反映PAH时肺血管床的功能改变。不仅可以定性而且可以半定量地分析PH，是活体评价PAH肺血管床结构和功能改变的一种有价值的方法。③PVR是估测肺血管病变的客观指标之一，正常为90-120dyn/s.cm-5。肺血管缺乏扩张反应最可能是血管纤维化、内膜增生血栓和动脉数量减少，PVR/SVR比值是决定先心病合并PAH病人手术与否的重要指标。吸入NO后PVR/SVR＜0.3，肺血管尚属可逆性病变，手术矫治临床长期预后好，＞0.3则不宜行手术治疗。心导管直接测量法数据可靠，是评价PAH较客观的方法。但对PAH性质（动力性与器质性）的认定，还需综合全面资料进行评价。再则，侵入性的心导管测定需要一定的设备条件和技术，不仅价格昂贵，对人体的损伤，尤其不适于需长时间随访观察的病例。
      （2） 间接推算法：近20年国内相继开展了X 线摄影、心电图、肺功能及血气分析、超声心动图（包括M /B）等多种PAP 的无创性检测术研究。所有无创性检测术只能间接反映与PAH 相关的一部分病理或病理生理改变。通过动态观测，可在不同程度上反映PAP的变化及其趋势，用于PAH的筛选、普查、疗效监测及随访．
        ① X线胸片检查法：PAH时胸片可见增宽的肺动脉主干和肺门，或可见肺血管“鼠尾样”改变。①通过胸片测量右下肺动脉横径大小、肺动脉突出程度等指标计算肺动脉压：I 级：肺血中至大量增多，肺门动脉轻至中度扩张，肺动脉段中度凸出；Ⅱ级：肺血中至大量增多，肺门动脉中度或以上扩张，肺动脉段中至高度凸出，肺野透明度略低，心脏中度增大；Ⅲa级：肺血大量增多，肺野透明度减低或显模糊，肺门动脉、肺动脉段多为高度扩张和凸出，外围血管纹理变细、扭曲，心脏中至高度增大，左、右心室均增大；Ⅲb 级：肺血管纹理自中外带普遍明显变细、扭曲，肺野透明度正常或略高，即示有肺血减少或属正常范围，肺门动脉和肺动脉段多属中至高度扩张和凸出，右心室增大。但受胸片质量、测量的难易、人的主观观察的差异性等因素影响，仅有40%的病人X线指标与PAH相符合。

      ②心电图检查：电图对PAH的判断价值非常有限、对早期的肺动脉高压的诊断更为困难。以下指标仅供参考: 右心室肥厚时QRS电轴>90度，Sv5>5mm； Rv1+Sv5 / Rv5+Sv1 >017；Is>1/2R， IR/S<1。其特异性为65.2%-96.0%，敏感性35.3%-51.0%；诊断效率仅为57.5%-64.9%，假阳性率达34.8%-40.0%。

      ③超声心动图检查：目前用的有三种方法：①根据三尖瓣反流速度，由简化的伯努力方程△P = 4Vmax2（△P为压差，Vmax为最大喷流速度）计算三尖瓣反流的最大压差，来估测sPAP，与心导管实测值密切相关（r = 0.92）；②根据肺动脉瓣反流速度，由简化的伯努力方程△P = 4Vmax2（△P为压差，Vmax为最大喷流速度）计算肺动脉瓣反流的最大压差，来估测mPAP，与心导管实测值也密切相关（r = 0.94）；③根据心室间和（或）大血管间分流压差测定室水平分流压差及PDA处分流压差，测量右室射血前期（RPEP）、右室射血时间（RVET）及加速时间（AT）,计算出RPEP/RVET及RPET/AT比值，当RPEP/RVET > 0.3时提示PAH。此方法该指标受前、后负荷及心室除极速率及心功能的影响，仅适用于由三尖瓣反流、肺动脉瓣反流、室水平分流及PDA分流者。但RPET/AT与sPAP、dPAP、mPAP相关性良好（相关系数分别达 0.937、0.928和0.925），对估测PAH界限的敏感性和特异性分别为 86.7％和100％，是一个新的高度定量化的PAP预测指标，又不受心功能影响。其回归方程为：sPAP=55 * RPEP / AT–0.8；mPAP=43.2 * RPEP/AT–4.6。如将RPEP/AT与心率校正的ATRVET (AT/RVETc)两项指标相结合来估测PAH，其与sPAP、mPAP的相关性显著提高（r = 0.952及 0.938），其回归方程为：s PAP=44.7 + 44.11 * RPEP/AT–41.5 *AT/RVETc和mPAP=27.79 + 35.42 * RPEP/AT–50.85 AT/RVETc。 
     ④ 肺功能检查和血气分析检查:肺功能的各参数与肺动脉平均压之间的相关性都为低度相关, 左向右分流型先天性心脏病和肺血管阻力密切相关，若无明显肺部疾病，SaO2可反映心血管畸形分流水平， SaO2降低提示心内或大血管水平存在双向分流。功能性PH病人SaO2往往不低于95%，而器质性PH者SaO2都低于95%。
    ⑤放射性核素检查法；应用该项检查右心室的射血分数、预测PAP。核素肺灌注显像也曾被提倡为准确估测肺血管病变程度的方法：静脉注射直径为10~50μm的放射性核素核记的“锝”标记的大颗粒聚合人工血清白蛋白(99mTc-MAA)，它随血流到达肺血管床，一过性嵌顿在肺毛细血管或肺小动脉内，其分布与血流量成正相关(γ=0.97)，应用γ照相机在体外照像，即可得到反映局部肺血流的灌注影像。定量分析方法来了解PH的病变程度，由于设备较复杂,尚难广泛推广应用。
2.肺血管反应性的判断
       PAH都有两大特征：肺血管收缩和肺血管结构的改变，包括细胞过度增生，细胞外基质沉积血管壁增厚，管腔狭窄。因此，升高的肺动脉压都由可逆性成分（血管收缩）或者固定成分（对扩血管药物无反应）两部分组成。

       PAH的早期，肺血管以收缩成分占主导地位，结构变化相对不明显，随着疾病的进展，固定成分占的比例逐渐增加，当给予氧、内皮依赖性扩血管药物（乙酰胆碱）、内皮非依赖性药物（硝普钠）后，再不能引起肺动脉进一步扩张。为使肺血管病变已处于临界状态的病人不失去最后的手术机会，又不增加手术死亡率，术前需要先判断肺血管阻力的可逆性，即对肺血管反应性进行测定，以便决定手术的最佳方案，为预防、减轻术中和术后发生的PAH危象处理作准备。 

（1）急性血管反应性试验：目前还没有统一的标准。普遍被接受的是：使用药物后mPAP或PVRI降低>20%；更加严格的标准是前两项指标下降>30%, 或者心指数（CI）增加>30%的前提下，mPAP降低>10mmHg。
①吸氧试验：低氧引起肺血管收缩，使PAP及PVR增高，提高吸入氧浓度，可使PAP及PVR下降。通常应用面罩或鼻导管给予100% 氧15-20min，比较吸氧前后的肺、体动脉血氧含量；PAP、SAP；CO等。如果吸氧后PAP下降，PVR仍不能降至6.5-7.0Wood以下者，多为动力性PAH可能。此方法简便，副作用小。但高浓度氧吸入对肺血管床扩张的程度有限。
② 急性药物试验评价：运用具有较强的、快速、短效的血管扩张药，选择性扩张肺血管床，对SAP和SVR的影响不大，而可使PAP和PVR。可供试验的药物和方法有：吸入NO 10～20ppm，10分钟；吸入依洛前列素8～10g，15分钟；吸入西地那非10mg，15分钟；静注前列环素2ng/（kg•min）并逐渐增加到不能耐受剂量止，30分钟；静注腺苷50g/（kg•min）并逐渐增加到还能耐受剂量，10分钟；静滴前列腺素E1 10-20ng/(kg.•min) 15分钟；经肺动脉泵入酚妥拉明0.1mg/min并逐渐增加到不能耐受剂量止。比较在保证体循环稳定的前提下，用药前后的肺、体动脉血氧含量；PAP、SAP。结果评价为：在CO增加或不变，SAP和SaO2无明显变化的同时，PAP下降25%以上、PVR可降至7 WU 以下者，提示肺血管尚有部分动力性PAH存在的可能。
（2）堵塞试验：先天性房、室间隔缺损；动脉导管未闭，合并重度PAH出现双向分流时，在进行心导管术手术过程中可用支架、球囊暂时堵塞缺损或动脉导管，严密、动态观察氧合指标、心血管反应。如若SAP下降，而RVP、PAP继续增高，SaO2下降者，表示肺血管存在器质性病变，预示房室间隔修补或动脉导管结扎后可能会造成类似血液动力学改变，外科手术为禁忌。
（3）肺小动脉楔入造影：肺小动脉楔入造影是在活体上对PAH时评价肺血管结构改变的一种有价值方法。肺小动脉逐渐变细速率(ROT)指肺小动脉直径(2.5-1.5mm间)与PAP及PVR呈负相关,重度器质性PAH时肺小动脉突然变细或终止,呈似修剪后树枝状,循环时间随PAH程度加重而延长,肺毛细血管充盈程度随PAH的严重度增加而明显减少或呈斑块状、岛屿状。
（4） 开胸或外科手术时肺组织活检：50年代中期,Heath和Edwards创立了病理定性分级的黄金标准：就肺切片中单位面积肺小动脉数量，以Heath-Edwards定性分级标准,观察并记录每张玻片的肺血管的病理变化及其分级。I级：主要表现为较多支肺细小动脉肌层肥厚；Ⅱ级：I级改变加上内膜有细胞性增生或少数偏心性纤维化；Ⅲ级：为肌层肥厚及较多血管腔被内膜纤维化阻塞、狭窄或伴有广泛肺间质纤维化；IV级：为上述改变加上出现丛状病变，或有或无小动脉壁局限性纤维素坏死、水肿、变性及炎细胞浸润。肺活检术作为一种诊断手段，能确定PAH肺血管病变类型和程度，为临床医师在手术的选择、预后等方面提供可靠的依据。但肺组织活检是一种创伤较大且有一定危险的检查，不能作为临床常规检查方法。
三、不同程度肺高压手术的选择
对于合并重度PAH病人心肺手术方案和指征，主要取决于肺血管病变程度及其可复性。

1．先天性畸形纠正术：PAH仍是先天性心脏病主要的死亡因素，左向右分流型先心病PAH有可能发展为艾森门格综合征，自然生存年龄仅32.5±14.6岁。先天性心脏病的病程演变主要取决于病变类型、心内缺损大小、部位及出生后PVR的变化，手术矫治是阻止病情发展最有效的手段。手术时的年龄在预后中有着重要的关系，术前已经有重度PAH、但未出现右向左分流的患儿，如能在1岁内手术处理，可以使PVR降至正常水平，如2岁后再手术处理，虽Pp/Ps、Rp/Rs也能逐渐下降，恢复需要的时间更久，甚在术后5年随访时，PVR还不能降至正常水平。对合并重度PAH的先天性心脏病患者，为避免肺血管器质性损害,应在正确掌握手术指征下早期手术。对于① 年龄<10岁；② PP/ Ps<1：1；③ 术前无紫绀，增加吸入氧浓度可使体动、静脉氧饱和度增加时；④ 肺活检Ⅳ级以下；⑤ PVR< 8WU的患儿，疗效较好，应尽早手术。

2． 房隔造门术：超声显示双期双向分流的PAH，活动后有紫绀、Pp/ Ps在1：1.2、PVR/SVR >1或=1、肺血管阻力 >12WU、QP/QS <1.4-1.5；或静息状态下QP/QS为1.5-1.8、活动量后QP/QS可降至1.0以下；SaO2静息状态下<90%，运动后还继续下降者，禁忌彻底修补缺损。如术前应用血管扩张剂或吸氧后PAP尚可下降5-10mmHg，PaO2可升达60mmHg以上者，可进行单向活瓣补片治疗：在关闭房室间隔缺损的补片中央，做一些带有活瓣的小窗,开放方向是由右室推向左室, 来预防器质性PH在关闭缺损后发生血液动力学障碍的后果。术后一旦发生RVP持续增高时，可从此处推开活瓣小窗，形成右向左分流来缓解术后右心衰竭及左心容量不足；相反，如果左室腔压力大于右室腔，此时带瓣小窗处于关闭状态，心室水平不再存在分流。房室隔造口术是一个姑息的治疗方法，主要是为了降低右心系统压力。进行房隔造门术的病人术后RLDEP可以立即下降，CO可以增加。房室隔造口术可以应用于严重PAH而对前列腺素治疗无效并伴反复晕厥的患者，但对伴严重右心功能不全或左心功能受损的危重病人是无效的。在等待肺移植的病人进行房室隔造口术可以延长其等待供体的生存期。

3. 心脏移植术：长期左心功能不全所继发的的PAH在心功能改善后可能会有所下降，心脏移植术是治疗各种原因终末期心衰的唯一手段。PAP、PVR升高的程度和可逆性与移植早期死亡率、预后密切相关，因为供心的右室在移植后不能迅速适应持续增高的后负荷，从世界心肺移植中心汇集的资料中显示：尽管积极有效的围手术期处理，急性右心功能不全占心脏移植并发症的50%，心脏移植后早期死亡率的19%。因而对受体术前预存的PAH的可逆性的评价直接关系到病人手术方式的选择和病人的预后的估计。即使是对血管扩张药反应良好的PAH受体，其移植后死亡率仍然比无PAH受体高，大约为无PAH受体的4倍。PAP及PVR是终末期心衰受体能否接受心脏移植的内在标准。至今尚无一个确切的阈值来判断，一般来说，sPAP<50mmHg和dPAP<25mmHg，静息状态下的PVR<6WU，或最大血管扩张时，PVR<3WU的受体尚可接受心脏移植。因此需要在心脏移植术前对肺高压中可逆和不可逆的两种成分的比重进行判断：在继续运用正性肌力药（多巴胺、多巴酚丁胺、米力农甚至肾上腺素）的基础上，采用吸氧、静输前列腺素E1、雷及定和吸入NO、前列环素、西地那非等，重复、动态地进行肺循环参数测定，有时可见到虽然肺动脉压的绝对数变化不大，但PVR和跨肺梯度下降超过20%以上，即经过扩血管药物调节“vasodilator conditioning”— 长时间的，一个又一个相继使用的正性肌力药（多巴酚丁胺或米力农）和血管扩张药的积极处理顺序（aggressive sequence）的调理，让肺血管达到最大扩张状态，使原本认为不可逆的固定的PAH转变为可逆的、有反应的PAH类型，给此类病人的心脏移植带来可能。但心脏移植后，升高的PAP和PVR虽有所下降，还会持续一段时间，直到一年后才有可能回复正常。

4． 血栓动脉内膜切除术与肺或心肺移植：慢性血栓形成和(或)栓塞性疾病引起的PAH可进行血栓动脉内膜切除术。由肺部疾病导致的PAH患者当心脏功能正常时可施行单纯肺移植术。伴严重PAH的终末期心衰、对血管扩张治疗无效的严重PAH患者、复杂性心脏畸形导致的爱森曼格综合征和复杂性肺动脉闭锁的患者、严重的，固定的PAH（大于8WU）患者，如只进行心脏移植术，可能会出现心脏移植后右衰竭，在很多中心是作为心脏移植的禁忌症，需考虑实施心—肺联合移植。

           c.磷酸二酯酶抑制剂：在肺高压的治疗中，NO-cGMP信号通路一直是治疗考虑的重点，当平滑肌细胞内cGMP含量增加时，激活cGMP依赖的PKG蛋白激酶，这些以PKG为底物的酶蛋白包括：与肌球蛋白结合的肌球蛋白磷脂酶、Ca2＋激活K＋通道蛋白以及IRAG（IP3受体相关的cGMP底物），它们经过PKG催化磷酸化后导致细胞内Ca2＋ 浓度的下降并降低了细胞对Ca2＋的敏感性，从而产生细胞内效应。磷酸二酯酶V（PDE5）属于环核苷酸水解酶家族成员，能水解细胞中cAMP和cGMP，其中磷酸二酯酶V （PDE5）是主要的cGMP水解酶，cGMP表达于所有血管平滑肌上，DHanakoti等肺动脉环实验研究指出，cGMP比cAMP引起肺动脉的舒张效果更敏感。

           因而近些年治疗肺高压研究关注PDE5抑制剂的作用上，并取得肯定的效果。Corbin等人利用[3H]Vardenafil，放射标记后的PDE5抑制剂来标记定量肺血管内的PDE5，结果显示：在肺组织中，PDE5的含量是心肌中的15倍；这一数量关系用底物接触活性分析的方法得到印证。同时，他们认为：在临床常用剂量，西地那非血清游离浓度为20nmol/L时，理论计算可抑制细胞内10％PDE5；另一方面，由于西地那非的高亲和力和高特异性，产生药泵的作用，因而可能在细胞内实际结合了PDE5产生100％抑制PDE5的效果。这项研究不仅为抑制PDE5可作为治疗肺高压目标提供基础，也为在临床常用剂量西地那非治疗肺高压提供依据。Schulze-Neick在12例先心病患儿临床研究中注意到：无论是术前或术中，静注PDE5抑制剂西地那非比吸入NO更能有效地降低PVR，同时有血清cGMP的升高。Sandez等还提出：可利用舌下含服西地那非的方法，来作为评价伴肺高压心脏移植病人肺高压程度可逆性。Michelakis等观察了5个肺高压病人口服西地那非三个月后的心功能改善情况，指出西地那非可明显改善病人的右室肥厚，使心排血增加而PVR明显下降，病人6分钟可步行距离也明显延长，从而证实长期使用的有效性和可靠性。       Lepore认为西地那非与NO合用可增加NO的作用，并延长其作用时间，预防吸入NO停药后的肺血管收缩反弹。姜桢等已经制成供雾化用的盐酸西地那非溶液，用于围手术期的肺高压危象的预防和治疗。西地那非治疗肺高压的乐观的前景，促使研究更进一步深入。 

 ②经肺动脉给药：鉴于肺内存在丰富的肾上腺素能受体，肺高压时,肺组织肾上腺素能a和b受体处于失衡状态，以收缩占优势：调节肺血管收缩的a受体增加、调节肺血管舒张的b2受体减少，致使肺血管对缩血管药物反应增强而对舒张血管药物反应减弱和肺血管内皮DA-1受体介导的内皮依赖性舒张减弱，酚妥拉明仍是处理CPB后肺高压的最有效扩血管药物。肺-体循环分别给药的设想为克服这种治疗矛盾开辟了新的思路。首先，将强效扩血管药物（如酚妥拉明）从肺动脉给予，迅速分布于肺血管床，产生强烈的扩血管作用，降低肺动脉压和肺血管阻力，降低右心后负荷和右室舒张末压，不仅减轻了右室的作功，还有利于右心肌的血供。但现有血管扩张药均缺乏组织特异性，随着用药时间的延长、药物的蓄积，药物的代谢速度慢于肺循环速度，经肺动脉进入的药物在扩张肺血管的同时，有部分会进入左心，造成体循环难以支持而不得不动用收缩血管的药物来维持体循环压力来保持冠脉的灌注。

(3)增加右冠灌注压：增加右冠灌注压是维持右心功能的关键。传统的给药方式经中心静脉给缩血管药物提升血压，保证心肌的供血。但他们在进入体循环之前，先经过肺血管床。肺在代谢循环中的儿茶酚胺类药物方面有重要作用，大约循环中5%的肾上腺素和30%的去甲肾上腺素，在经过肺血管时被代谢、清除。体外循环后，肺血管内皮对去甲肾上腺素的吸收有所增加，从体外循环前的16%～19%上升到35%～42%，因而对伴缩血管活性的正性肌力药，将首先引起肺血管收缩，导致PVR、PAP急剧升高，这样使刚经体外循环创伤的右心室将面临遽然增高的后负荷搏血，这无疑是不利于对伴肺高压危象的右心衰。致右心搏出困难。

①双心房输注的问世：1985年Ambra首先将双心房输注法用于5例二尖瓣置换术并发严重的术后PHT病人，在应用大剂量的正性肌力药，仍脱机困难，最后经中心静脉输注PGE1、经左心房输注去甲肾上腺素，使5例病人得以脱离体外循环并存活。Pearl等分别经中心静脉和左心房两种途径输注多巴胺，肾上腺素，去甲肾上腺素和去氧肾上腺素，观察不同药物、经不同途径给药对犬的肺循环、体循环血流动力学的影响。注意到：经不同途径给予的四种药物所引起的血流动力学效能无显著差异；通过左房输注“肺动脉血”的药物浓度明显低于通过中心静脉给药，提示左房给予儿茶酚胺类药物对降低肺动脉血药浓度是有效的。

②肺-体循环分别给药：国内姜桢报道的对CPB后经肺循环给药无法脱机的PHC病人，将扩血管药物移到肺循环的起始部给予、将缩血管药物移至体循环起始部给予，并且创造性地应用漂浮导管股动脉逆行置管作为体循环给药途径，肺-体循环分别给药的设想为克服这种治疗矛盾开辟了新的思路，从左房泵入具有血管收缩作用的正性肌力药。既可以避免用传统途径给予强效缩血管药物，造成的肺血管床强烈收缩，又拮抗由肺动脉给予的扩血管药物流经肺循环到达体循环产生的血管扩张作用。采用肺-体循环分别给药后，血流动力学迅速向期望的方向发展，印证了分别给药理论的可行性。发现此方法能在降低肺动脉压的同时，经体循环起始部进入的正性肌力药不仅充分发挥对心脏的作用，缩血管性能首先作用于体循环小动脉，维持足够的桡动脉压和体循环阻力，拮抗扩血管药物流经肺循环到达体循环产生的血管扩张作用。进入体循环的药物通过毛细血管床时被组织摄取，并被单胺氧化酶，儿茶酚胺氧位甲基转移酶代谢，最后只有稀释的活性低的药物到达肺组织，产生微弱的药理效应，对肺循环的影响减少，最终使全部病人成功脱机，为术后康复创造了条件。
         为增加右冠灌注压，常用具α1受体激动的去氧肾上腺素和去甲肾上腺素。以去甲肾上腺素更宜，它的α1受体激动作用可保持外周血管张力、α2受体激动作用促使内原性去甲肾上腺素释放、β1受体激动作用增加心肌收缩力，甚至会导致急性肺高压的PVR降低。Kwak 认为在SBP的上升幅度中去甲肾上腺素>去氧肾上腺素；在PAP的上升幅度中去甲肾上腺素<去氧肾上腺素。一般用量为1-2μg/min，使用范围0.05-0.3μg/min，甚至有报道达8-12μg/min。鉴于左房置管的困难和并发症，姜桢采用直接由主动脉根部或由股动脉导入导管达主动脉根部给药，可起到同样作用。
        因而心脏手术围术期伴肺高压右心衰的处理：对伴肺高压的低心排，以至不能脱离体外循环时，需联合运用血管活性药物：经中心静脉运用支持心肌收缩力药物；经肺动脉运用酚妥拉明、前列腺素E1扩张肺动脉;经左心导管给予去甲肾上腺素维持外周血管一定的张力和保持冠脉血供，改善右心功能；严重肺高压者需吸入NO或伊洛前列素降低肺血管阻力。

(.4)右心室辅助装置（RVAD）和体外膜肺氧合（ECMO）
尽管如此，一些病人药物治疗仍然难以奏效。机械辅助装置在国外已广泛使用。右心室辅助装置（RVAD）的使用广泛运用到右心衰的早期治疗中，但是植入右心室辅助装置仍然需要仔细的把握其适应证。在仔细评估血流动力学，以及最大程度使用正性肌力药和血管扩张药之后，仍然不能脱离体外循环，食道心脏超声观察左心心腔小但收缩活跃，右心室扩张，尿较少，有房性或室性心律失常，则可考虑装置右心室辅助装置。
        是一种体外循环中气体交换的装置，可使心肺衰竭患儿在脱离肺的状态下进行气体交换，实现体外气体交换过程，从而维持正常的血液一气体平衡，使病肺得到休息，起到暂时性的生命支持作用。也被广泛用于先心病人发生急性肺高压的病人中，自1990年以来，开始用于支持终末心衰等待心脏移植的病人中。体外氧合机可保证肺高压病人的氧合、纠正内环境酸碱平衡、进行有效地循环支持，避免机械通气对肺的损伤使得肺功能有恢复的时机，因而有较多优点，它与右心室辅助装置相比异同如表；在加拿大一项未发表的临床研究结论，肺高压右心衰使用体外氧合机预后好于使用右心室辅助装置。由于ECMO技术设备本身的复杂性以及花费极其昂贵，目前在国内临床尚未推广使用。

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