The conversion ratio of intravenous morphine to transdermal fentanyl in patients with cancer pain<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

于春华 罗爱伦 黄宇光 黄一丹
作者单位：100730 北京市，中国医学科学院 中国协和医科大学 北京协和医院麻醉科
YU Chun hua, LUO Ai-lun, HUANG Yu-guang, et al. Department of Anesthesiology, Peking Union Hospital, PUMC,CAMS,Beijing 100730, China

Abstract

 Objective To determine the conversion ratio of intravenous PCA with morphine to transdermal fentanyl and evaluate the eficacy of PCIA morphing-transdermal fentanyl combination and the safety of transdermal fentanyl in patients with cancer pain.

Methods Sixteen cancer patients with severe pain(VAS＞5) who were conscious and had no obvious cardio-respiratory and hepato-renal dysfunction were enrolled in this study. The patients received intravenous PCA with morphine for the first 48 hours. The PCIA morphine solution contained morphine 2-6mg?ml-1 and droperidol 1-2 mg?30ml-1. PCIA included a bolus dose of morphine 1-3 mg with a 5min lockout. No background infusion was given. Morphine PCIA was then combined with transdermal fentanyl. The initial dose of transdermal fentanyl was 25μg?h-1 in the first two to three days. The dose was then gradually increased in 25μg?h-1 increments according to VAS scores and the amount of IV morphine needed to reduce the persistent pain until transdermal fentanyl alone could provide sufficient relief of persistent pain and IV morphine was given only for breakthrough pain. Paing intensity (VAS scores) before and after treatment, daily consumption of morphine (mg?d-1) and transdermal fentanyl(μg?h-1),vital signs and side effects were recorded. Results The 13 patients included 6 males and 7 females. Their mean(±SD) age was 54±15 yrs and body weight 53±8 kg. There was positive correlation between the titrated dose of transdermal fentanyl (μg?k-1) and the initial need of IV morphine (mg?day-1).Y=1.3606X+6.5088. Persistent pain intensity and breakthrough pain intensity evaluated by VAS scores were significantly reduced during the treatment (P＜0.01). The need for IV morphine during transdermal fentanyl treatrment decreased gradually. No severe side effects were noted. Conclusion The IV morphine/transdermal fentanyl conversion ratio is 31(mg?day-1): 1(mg?day-1). The combination of PCIA morphine and transdermal fentanyl provides an effective treatment in patients with severe persistent pain. During the treatment of pain with transdermal fentanyl, IV morphine provides sufficient relief of breakthrough pain.
　【Key words】 Fentanyl; Administration, cutaneous; Morphine; Injections, intravenous; Neoplasms; Pain
　　芬太尼透皮贴剂作为胃肠道外非侵入性镇痛方式，具有镇痛效果好、应用时间长、使用方便等优点。临床癌痛病人在芬太尼透皮贴剂治疗前，通常已经接受了阿片类药物的治疗，需要通过一定比例转换为初始剂量，才能快速有效地滴定出最佳治疗剂量。采用口服控释吗啡与芬太尼透皮贴剂以100：1的比例转换计算，结果安全有效。但是头颈部肿瘤病人常无法吞咽，晚期消化道肿瘤病人往往伴有消化道症状而无法口服药物，只能通过静脉吗啡镇痛。目前有关静脉吗啡与芬太尼透皮贴剂的转换比例尚无定论。另外，癌痛病人常伴有爆发性疼痛，而芬太尼透皮贴剂起效慢、剂量改变欠灵活，所以滴定时间较长，不利于治疗爆发性疼痛。本研究旨在摸索静脉吗啡与芬太尼透皮贴剂之间的转换关系，并观察吗啡病人静脉自控镇痛（PCIA）在芬太尼透皮贴剂治疗癌性疼痛快速剂量滴定中所起的作用。

 　　　　　　　　　　　　　　资料与方法
　　

　　晚期肿瘤病人13例，年龄27～83岁，体重43.5～65kg。病人神志清楚，均无明显心、肝、肾功能异常，无明显呼吸抑制，无阿片药物过敏史和滥用史，研究开始时体温正常。治疗前病人疼痛程度均为中、重度（VAS评分＞5分）。
 　　原发癌症：胃癌3例，输尿管癌1例，肺癌3例，卵巢癌1例，胰头癌1例，下颌骨成骨肉瘤1例，乳腺癌1例，牙龈癌1例，上颌窦癌1例。其中11例发生转移。内脏痛和骨性痛各5例，软组织痛2例，神经痛1例。开始本研究前，有11例正在接受阿片类药物镇痛治疗，1例接受NSAID药物镇痛治疗，1例未接受任何镇痛治疗。

　　所有病人从研究之日起停止既往的镇痛治疗，镇痛方案均采用吗啡PCIA，不含背景输注。吗啡PCIA药物配方为：吗啡2～6mg/ml、单次静脉注射吗啡剂量1～3mg、氟哌利多1～2mg/30ml，锁定时间5min。完全依靠吗啡PCIA治疗2d，记录静脉吗啡每天总用量作为芬太尼贴剂治疗前的吗啡日消耗量。随后根据病人试验前镇痛药物的等效转换剂量（表1）及吗啡的日口服量按照100：1比例转换为芬太尼贴剂；既往无阿片药物应用史者，初始芬太尼贴剂剂量为25μg/h。应用芬太尼贴剂第2、3天观察镇痛效果（VAS评分）及吗啡日消耗量，如果需要吗啡缓解持续性疼痛（慢性疼痛），则于第3天增加芬太尼贴剂剂量。以此类推进行剂量滴定，直到病人的持续性疼痛被芬太尼贴剂有效控制（持续痛VAS评分＜3～4分）时认为转换成功，此时的芬太尼贴剂剂量（μg/h）作为转换剂量。原则上每次增加芬太尼贴剂的剂量为25μg/h，但是也可以根据病人吗啡消耗量、疼痛强度及病人对芬太尼贴剂的反应进行酌情调整。透皮贴剂及粘贴部位每72h更换一次。
　　将芬太尼贴剂治疗前的吗啡日消耗量减去控制爆发性疼痛的吗啡日消耗量作为对应的静脉吗啡日消耗量（mg/d）。
　　观察指标 治疗前、后每天计算持续痛VAS评分、爆发痛VAS评分、缓解爆发痛吗啡用量（mg/d）、PCIA吗啡日消耗量（mg/d）、芬太尼透皮贴剂总量（μg/h），直至转换成功；每天记录血压、心率、呼吸频率、恶心评分、呕吐评分、镇静评分；观察有无口干、出汗、头晕、乏力、皮肤瘙痒、便秘和尿潴留等副作用。
　　统计学处理 计量资料均以均数±标准差（x±s）表示。治疗前后比较采用配对t检验，P＜0.05为差异有显著性。应用四格表确切概率法分析治疗前后副作用的变化。用直线回归分析静脉对应吗啡日消耗量与芬太尼贴剂转换剂量的关系。
结果
　　13例病人男6例，女7例，年龄（54±15）岁，体重（53±8）kg。
　　1.镇痛效果
　　（1）吗啡PCIA和芬太尼贴剂联合治疗期间病人持续痛强度VAS评分比治疗前的VAS评分降低（P＜0.05）。吗啡PCIA治疗期间和芬太尼贴剂成功转换后治疗期间病人爆发痛强度VAS评分均比治疗前降低（P＜0.05）。应用芬太尼贴剂治疗期间静脉吗啡日消耗量呈下降趋势，且比吗啡PCIA治疗期间的静脉吗啡日消耗量显著性减少（P＜0.05）。
　　（2）转换结果
静脉对应吗啡日消耗量（mg/d）与芬太尼贴剂转换剂量（mg/d）之间符合直线回归关系（图1）：Y=0.0326X+0.1562。静脉吗啡日消耗量（mg/d）/芬太尼贴剂（mg/d）的转换比例约是31：1。经过换算，静脉吗啡日消耗量（mg/d）乘以1.36再加上6.51相当于芬太尼贴剂转换剂量（μg/h）。
　2.生命体征 <?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

　　应用芬太尼贴剂治疗前后病人生命体征，如收缩压、舒张压、心率和呼吸频率与治疗前相比差异无显著性。　

　　3.副作用及特殊情况说明 <?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

　　芬太尼贴剂治疗后，病人的恶心、呕吐评分与治疗前相比差异无显著性。芬太尼贴剂治疗后，治疗第1日的镇静评分与治疗前相比有显著性差异（P＜0.05）。治疗后的镇静评分之间相比较差异无显著性。在整个研究过程中，病人均无呼吸抑制。治疗后便秘、出汗、乏力、头晕和皮肤瘙痒发生率与治疗前比较均无统计学差异。1例病人芬太尼贴剂的皮肤粘贴部位发生红斑，去除贴片后红斑消失。

讨论

　　应用芬太尼贴剂最重要的一点是确定初始剂量，正确的剂量转换可以缩短达到最佳镇痛效果所需的时间，同时避免药物过量；其次是在剂量滴定过程中维持有效的镇痛。
　　本研究表明静脉吗啡日消耗量（mg/d）/芬太尼贴剂（mg/d）的转换比例是31：1。吗啡药代动力学和药效学研究表明，口服吗啡/胃肠外途径吗啡的效能比是1/3[1]。因此可以推算静脉吗啡/芬太尼贴剂转换比例等于口服吗啡/芬太尼贴剂转换比例的三分之一。按照吗啡日口服剂量/芬太尼贴剂转换推荐表的转换比例为100：1计算，与本研究结论近似。需要强调的是临床上按照比例进行剂量转换时，应从病人吗啡日总消耗量中减去用于控制爆发性疼痛的吗啡用量，剩余剂量再转换为芬太尼贴剂，否则容易导致芬太尼过量。
　　吗啡PCIA治疗期间以及吗啡PCIA与芬太尼贴剂联合治疗期间，病人持续痛VAS评分均低于治疗前；而治疗期间，每天病人持续疼痛强度VAS评分之间相比较无显著性差异。说明吗啡PCIA或者吗啡PCIA与芬太尼贴剂联合治疗均可以有效控制癌性疼痛。
　　治疗前有8例病人伴有爆发性疼痛，研究结束时有2例病人不再主诉爆发性疼痛。整个治疗期间病人爆发痛强度VAS评分低于治疗前。芬太尼贴剂与持续静脉输注类同，可产生稳定的血药浓度，相当于背景输注，而单纯吗啡PCIA治疗时血药浓度，相当于背景输注，而单纯吗啡PCIA治疗时血药浓度波动较大，值得注意的是芬太尼贴剂转换成功后病人爆发痛强度VAS评分与吗啡PCIA治疗期间病人爆发痛强度VAS评分相比，虽有降低趋势，但无统计学差异。
　　Zech等[2]报道初始剂量对于50%的病人来说镇痛效果不足，随后需要调整剂量。本研究中仅5位病人的初始芬太尼贴剂镇痛效果满意，其余8位病人均需要调整剂量以达到最佳镇痛效果。但是研究当中芬太尼贴剂滴定期间疼痛评分水平低而且稳定，说明PCIA作为芬太尼贴剂剂量滴定期间的辅助镇痛方式，解决了芬太尼贴剂起效慢的弊端，提供快速有效个体化的治疗。这个结果与文献[2，3]的报道一致。
　　 

　　应用芬太尼贴剂治疗期间静脉吗啡日消耗量呈下降趋势，且与治疗前相比差异有显著性。说明芬太尼贴剂的治疗作用确切，维持疼痛VAS评分在低水平的同时减少了病人静脉吗啡用量。因为芬太尼贴剂起效慢（12～20h），所以治疗第3天以后的静脉吗啡日消耗量比治疗第1天显著性减少。因为多数病人在治疗第6日之前已经完成了剂量滴定，治疗第6日和贴剂转换成功后静脉吗啡日消耗量均用于缓解爆发性疼痛，所以与治疗第1日的吗啡日消耗量相比差异显著。另外，用于缓解爆发痛的吗啡消耗量说明了吗啡PCIA在治疗癌痛病人爆发性疼痛中所起的作用。即解决了芬太尼贴剂血药浓度稳定但变化不灵活的自身特点，利用PCIA的灵活安全及时有效的特点，克服普遍存在的爆发痛现象。
　　本研究中有2例病人主诉芬太尼贴剂在48～72h期间镇痛效果明显减弱，病人使用PCIA吗啡剂量增多。在将这2位病人芬太尼贴剂的贴剂间隔时间调整为48h后镇痛效果满意。其它一些研究中亦有缩短贴剂间隔时间的报道[4，5]。进一步的研究表明每24h更换一次贴剂会引起血药浓度增高和并发症增多[6]，所以建议芬太尼贴剂的更换周期不能低于48h。
　　芬太尼贴剂治疗期间生命体征的变化与治疗前相比无显著性差异。在整个研究过程中，没有1例病人出现呼吸抑制，也没有因为芬太尼贴剂药物过量而需要给病人应用纳洛酮拮抗。尽管如此，临床实践中仍建议对使用芬太尼贴剂的病人进行较为严密地观察。
　　芬太尼贴剂虽然与水溶性吗啡或与缓释吗啡相比，便秘发生率减少，但同其他治疗慢性癌痛的阿片药物一样，开始使用时就应预防便秘。另外，本研究发现芬太尼贴剂治疗期间恶心、出汗和乏力的发生率与治疗前相比差异无显著性与Donner等[4]的报道不一致，可能与本研究的样本量较小有关。本研究显著芬太尼贴剂治疗第1日镇静评分高于治疗前。从治疗期间副作用的变化趋势可以看出，应用芬太尼贴剂后1～2d出现恶心呕吐等副作用，但是程度大多可以在3～5d后减弱，可能反映了人体对阿片药物的耐受过程。
　　综上所述，静脉吗啡日消耗量（mg/d）/芬太尼贴剂（mg/d）的转换比例是31：1。吗啡PCIA和芬太尼贴剂联合镇痛可以有效治疗癌性疼痛。PCIA可以在芬太尼贴剂剂量滴定期间补充镇痛，在芬太转换成功后用于控制爆发性疼痛。<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

参考文献
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