The Preliminary Analysis on the Changes of some Neurotransmitters in the Brain during Intravenous General Anesthesia Combined with Inhalation Using Encephalofluctuagraph Technology
纪　方 Fang Ji  博士研究生
张炳熙 Bingxi Zhang  教授
首都医科大学附属北京同仁医院麻醉科，北京100730
Department of Anesthesiology, Beijing Tong Ren Hospital, Capital University of Medical Sciences, Beijing 100730


　　　　　　　　　　ABSTRACT
　Objective: Encephalofluctuagraph technology was used to monitor the change of some neurotransmitters in the brain during intravenous general anesthesia combined with inhalation, and its value of monitoring the neurotransmitters in the brain was assessed preliminarily.
　Methods: Nine ASA I-II patients, scheduled for elective thoracotomy, induced with midazolam, fentanyl, propofol and vecuronium and maintained with isoflurane and nitrous oxide. ML-2000 Brain function monitor was used to monitor the change of the glutamate(Glu), Y-aminobutyric acid (GABA), acetylcholine(Ach), nonepinephrine(NE) and dopamine(DA). The changes of these transmitters were recorded before operation, every 20 minutes after induction, before awareness and 17 minutes after awareness.
　Results: The activity of the acetylcholine descended significantly after induction(from 21.1±8.5 to 15.1±3.3), and was kept in relatively lower level during the operation. The active trend of the glutamate seems to be elevated. Their mean values were 5.5±3.2 before operation and 8.3±1.9 after induction. The trends of the GABA, nonepinephrine and dopamine were not significantly changed.
　Conclusion: ①The activity of the acetylcholine was depressed significantly during intravenous general anesthesia combined with inhalation, and the active trend of the glutamate was elevated at the same time;②Encephalofluctuagaph technology may be a useful tool for monitoring the change of some neurotransmitters in the brain during general anesthesia but further clinical trails are needed.
　Key Words: Encephalofluctuagraph technology; Anesthesia, general; Neurotransmitter


　　许多研究曾报导过全身麻醉药对脑内神经介质的作用。其作用机制虽仍不十分清楚，但相关研究对于揭示全身麻醉的机理无疑具有重要意义。1990年梅磊等首次报导以大脑涨落图技术（Encephalofluctuagraph Technology, ET）分析帕金森氏症病人治疗过程中多巴胺活性的变化，提示这一技术可能作为临床研究脑内神经介质活动的工具^[1]。ET的基本原理为以涨落理论的观点分析脑电信号的近似混沌的运动起伏，认为这种混沌结构中不仅含有随机噪声，而且包含有序振荡，其表现就是在混沌背景上不同周期振荡的相互作用^[2]。经过对脑电a波的多重频谱分析，发现正常脑电信号内实际隐含了一系列频率在1-255mHz的超慢波，简称S-谱系(S-spectrum)。进一步实验表明，S-谱系的活动与脑内神经介质的活动有密切关系。该技术已在正常脑功能检测、脑神经化学研究、某些神经内科疾病辅助诊断等方面得到初步应用，但在麻醉领域的应用尚未见报导。ET脑功能检测仪经过改进后，能够在240分钟内对脑内神经介质活动进行连续分析，可初步实现在手术过程中对脑内部分神经介质活性变化的“实时”监测。我们以此项技术对部分静吸复合全麻病人监测手术全过程脑内部分神经介质活性的变化，初步分析结果报告如下。

　　　　　　　　　　　　　　方　法
    ASA I--II级开胸手术病人9例，一般情况见表1。术前嘱病人仔细清洗头部。入手术室后常规无创监测血压（BP）、ECG、SPO₂。以国产ML-2000ET脑功能检测仪监测手术全过程。脑电信号采集使用进口电极帽，其使用进口电极帽，其电极分布位置符合国际电脑电联盟10-20系统标准。额部接地，双侧耳垂接参考电极，单极导联。脑电信号稳定后测17分钟作为术前对照，术中监测EEG及神经介质活动趋势，包括γ-氨基丁酸（GABA）、谷氨酸（Glu）、乙酰胆碱（Ach）、去甲肾上腺素（NE）、多巴胺（DA）等（图1、2）。根据手术时间及EEG信号受干扰程度追加导电胶。麻醉方法为静吸复合全麻。诱导用咪达唑仑、芬太尼、维库溴胺、丙泊酚，以70%N₂O+30%O₂+异氟烷吸入（1.2%-2%）维持，根据手术需要部分病人术中追加少量维库溴胺或芬太尼。记录术前介质值及给药后每20分钟、停药后至清醒、清醒后17分钟的介质值，并分别与术前平均值比较，用SPSS统计软件包进行数据的统计分析，显著性水平为P<0.05。

　　结　果
　　γ-氨基西酸、谷氨酸、乙酰胆碱、去甲肾上腺素、多巴胺等神经介质在静吸复合全麻过程中的变化情况见表2。表内数值为无量纲量，其大小取决于脑内特定超慢波在一定时间内在全脑的出现频数。由表中可见，在麻醉诱导后20min内，乙酰胆碱的测定值出现了显著下降，而谷氨酸则明显升高。在整个手术过程中，乙酰胆碱的活动基本保持在一个较低水平，而谷氨酸的活性在诱导后、术中及术后均可见比较显著的升高。其它神经介质的变化总的来说不显著。除谷氨酸外，其它神经介质的平均值在清醒后与术前测定值比较无差异。

　　　　　　　　　　　　　　　讨　论
　　迄今为止，全身麻醉的生理机制尚未完全阐明。许多研究认为，神经元之间相互联系的突触部位很可能是全麻药物作用的靶区之一。研究全麻药物与神经介质活动之间的关系，有可能为最终阐明全麻药物的作用机制找到正确的途径。由于神经介质本身在合成、储存、释放、摄取等环节均存在复杂的机制，加上其它技术条件的限制，目前尚无一种理想的方法来反映不同生理状态下脑内神经介质的变化过程。
　　ET是通过分析脑内超慢系统的涨落状态来反映脑功能的改变的。在动物实验中发现，通过脑室注入某些神经化学物质，可以在特定谱系出现明显的涨落变化，例如注入DL-DOPA使S11系出现明显的变化；注入L-5-HT使S4系出现明显的变化等^[3]。在帕金森氏症病人治疗前后的观察中证实，DA类药物能增强ET的S11谱系，并在左前脑占优势。对其它神经介质如Ach、NE、Glu等的ET特征的研究均发现类似的相关性。因而梅磊等认为ET至少能够在相当程度上反映出脑内神经介质的活动变化，提示这一技术有可能成为无创检测脑内神经介质活动的工具。
　　由于脑内超慢波的频率均为mHz级，既震荡周期约为十几分钟，因而ET检测要求每次至少连续记录17分钟以上的脑电信号。为了使ET能够在术中监测中得到应用，我们与厂家合作对其软件及某些外部设备进行了改进，使之能够对麻醉及手术过程中神经介质变化进行连续监测和近似实时的分析，得到了静吸全麻过程脑内部分神经介质变化的初步结果。
　　1．乙酰胆碱的变化
　　乙酰胆碱在诱导后20min内显著下降，并在整个手术过程中保持较低水平，在停药和清醒后，有恢复至术前水平的趋势。一般认为，乙酰胆碱具有中枢兴奋作用，抑制其合成、释放及与突触后受体结合均可使意识水平下降直至产生麻醉。体外实验证实，异丙酚和异氟醚均可抑制乙酰胆碱的合成和释放^[4，5]。
　　本研究结果表面，在诱导后出现了乙酰胆碱活动的显著下降，并且在手术过程中保持与麻醉水平一致的较低水平，与体外研究结果基本一致。
　　2．谷氨酸的变化
　　谷氨酸属兴奋性中枢神经介质，参与学习、记忆与精神状态等中神经活动的神经传递。曾有报道吸入麻醉剂如氨焕、氨氟焕可增加谷氨酸的释放，并认为安氟焕麻醉时出现的异常脑波可能与此有关^[6]。本研究发现麻醉诱导后、术中及术后清醒阶段均出现谷氨酸活动的显著增强，其临床意义有待进一步探讨。本研究所有病例均以异氟焕维持麻醉，术中未见异常脑波的出现，可能说明异氟焕与安氟焕对增加谷氨酸释放的作用方面是有差异的。<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

3．其它神经介质的变化
　　体外实验表明，某些吸入性麻醉药可抑制脑内NE的释放，但可能需要较高浓度^[7]。对DA及GABA的研究则结果不尽一致，且在不同脑区全麻药对GABA释放的影响也有差异^[8、9]。我们所观察到的结果，总的来说这三种神经介质在整个麻醉过程中的变化不很显著，但在清醒后趋于恢复至术前水平的变化则是基本一致的。出现这一现象的原因主要考虑可能由于以下两方面，一是麻醉中吸入异氟醚基本维持在较低浓度，可能不足以使这三种神经介质的活动产生能够检测到的改变；二是ET本身尚需进一步改进，提高其检测的灵敏度，使之能够更好地满足临床麻醉监测的要求。
    结论：①静吸全麻过程中乙酰胆碱的活动受到显著抑制，同时谷氨酸的活动有增加的趋势；②经过进一步改进和临床验证后，大脑涨落图技术有可能成为无创监测脑内神经介质活动的工具。


参考文献
1.梅磊，刘月红，陈小星等。中华医学杂志，1990；70(2)：105-7
2.梅磊。ET-脑功能研究新技术。北京：国防工业出版社，1995，63-98。
3.白延强，梅磊，刘月红。多巴、5-羟色胺和戊巴比妥钠对大白鼠脑涨落图的影响。航天医学与医学工程，1990；3(1)：17-21
4.Shichino T, Murakawa M, Adachi T, et al. Effects of isoflurane on in vivo release of acetylcholine in the rat cerebral cortex and striatum. Acta Anesthesiol Scand, 1997;41:1335-40
5.Rainse DE,Rankin SE,Miller KW. General anesthetics modify the kinetics of nicotinic acetylcholine receptor desensitization at clinically relevant concentration. Anesthesiology, 1995;82:276-87
6.Griffiths R,Norman RI. Effects of anaesthetics on uptake,synthesis, and release of transmitters. Br. J.Anaesth, 1993;71:96-107
7.Haycock JW,Levy WB,Cotman CW.Pentobarbital depression of stimulus-secretion coupling in brain-selective inhibition of depolarization-indued calcium-dependent release.Biochemical pharmacology, 1997;26:159-161
8.Angel A. Central neuronal pathways and the process of anaesthesia.Br. J.Anaesth.1993;71:148-163
9.Moody EJ, Suzdak PD, Paul SM, et al. Modulation of the benzodiazepine/γ-aminobutyric acid receptor chloride channel complex by inhalation anesthetics. Journal of neurochemistry,1998;51:1386-1393


　　张炳熙，1946年生，现任首都医科大学麻醉学教授、博士导师，首医大附属北京同仁医院麻醉科主任、主任医师，中华医学会麻醉学分会常务委员，临床麻醉学组副组长，北京麻醉专业委员会委员，《中华医学研究杂志》、《中华中西医杂志》编委，《麻醉与监护论坛》编常委。1991年至1993年赴荷兰阿姆斯特丹大学医学中心进修。近10年发表论文40余篇，参编已出版专著5部，获北京市卫生局科技成果奖3项，参加完成国家级科技成果奖1项。学科建设已列入北京卫生重点学科技持项目（联合）。已毕业和培养研究生20名。<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />