A Comprehensive Study on Volatile Anesthetics<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

刘  进  周建新  张文胜
四川大学华西医院麻醉及危重病医学教研室，四川
成都，610041
Jin Liu, Jian-xin Zhou, Wen-sheng Zhang
Department of Anesthesiology and Critical Care Medicine, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu, Sichuan,  610041, China

ABSTRACT

A series comprehensive study of volatile anesthetics was performed.  Blood and tissue's solubilities of volatile anesthetics were determined in different ages of Chinese, and the influence of hypothermia and lipid content on solubility was studied.  Regression equations were obtained by studying the combined effect of hypothermia and hemodilution on solubility.  Characteristics of pharmacodynamics were investigated in patients received cardiopulmonary bypass during cardiac surgery.  Based on the results of these studies, a pharmacodynamic computer model was established.  Emulsified volatile anesthetics for intravenous use was developed according to the concept of "volume fraction partition coefficient".  The authors found that there is a cutoff in anesthetic potency in experimental animals, which indicated a challenge to the traditional the Meyer-Overton hypothesis.  Strains of Drosophila melanogaster of different sensitivity to volatile anesthetics were developed, and the related genes were screened and cloned.  Studies mentioned above provided a fundamental basis for clinical usage and basic research of volatile anesthetics.
　Key words: Volatile anesthetics; Solubility, Pharmacodynamics, Mechanism of action
　Corresponding author:  Jin Liu, MD; E-mail: wuliujin@china.com

二十年来，我们以研究吸入麻醉药在各种溶剂和组织中的溶解度（分配系数）为重点，并以此为基础开展下列综合性研究，以期在实际应用和基础理论两方面都取得一定的突破。

一、 吸入麻醉药临床药代动力学的研究及其应用
    1.吸入麻醉药在不同的溶剂和组织中的分配系数是决定吸入麻醉药许多药理学特点的重要理化性质。其中血/气分配系数是决定吸入麻醉加深和减浅速度的主要因素；组织/血分配系数是决定不同组织摄取和排除吸入麻醉药的重要因素；盐水/气和油/气分配系数对研究全麻作用机理有很大价值。我们在建立了各种测定在不同溶剂和组织中吸入麻醉药分配系数方法的基础上^[1]，完成的具有代表性的主要工作为：
　　（1）测定了从出生至84岁的100名中国人，10个年龄组的5种现代吸入麻醉药（氟烷、安氟醚、异氟醚、七氟醚和地氟醚）的血/气分配系数。这不仅是第一次全面测定国人的基本数据，在全世界也是样本量最大，覆盖年龄最宽，同时测定的现代吸入麻醉药种类最多的一次测定（表1）。特别有意义的是在我们的研究中发现，在37℃的正常血液中，地氟醚的血/气分配系数不是传统认为的0.47,而是0.51，居于氧化亚氮和七氟醚之间。这个结果可以解释了为什么地氟醚肺泡气浓度上升的速度位于氧化亚氮和七氟醚之间，而不必用“浓度效应”和“第二气体效应”来解释这一现象。
　　（2）低温和脂肪含量的影响：在确定了正常情况下吸入麻醉药的血/气分配系数主要受血浆胆固醇和甘油三脂浓度影响后，又对外科和麻醉中常见的低温进行了研究。发现在37℃－17℃范围内，随着温度下降，氟烷、安氟醚、异氟醚、七氟醚和地氟醚在人的脑、心脏、肝脏、肌肉、脂肪中的溶解度均呈直线相关性上升。更重要的是发现这些吸入麻醉药的组织/气分配系数和血/气分配系数成比例按相同的方向变化，进而在世界上首次提出低温对在药代动力学中更有意义的组织/血分配系数没有显著影响。本研究的人体组织样本来源于27±8岁的人体，是唯一与世界上多数研究人的血/气分配系数的年龄组相当的资料。极其有趣的是我们发现对5种现代吸入麻醉药而言，猪和人的各种组织/气分配系数与其脂肪/气分配系数呈高度正相关（图1），这对建立吸入麻醉药的药代动力学计算机模型十分重要。
　　（3）血液稀释和低温对血/气分配系数的综合影响：低温和血液稀释在外科麻醉中同时存在且经常变化。虽然二者各自对血/气分配系数的影响已确定，但对其综合作用没有系统研究。我们首先在体外模拟了低温（37℃－17℃）和晶体液血液稀释（红细胞压积20％－40％）的实验条件，测定了氟烷、安氟醚、异氟醚、七氟醚和地氟醚的血/气分配系数，证明低温使所有吸入麻醉药的血/气分配系数升高，而血液稀释使其下降，二者同时存在时有相互抵消作用。研究结果表明血液稀释和低温对血/气分配系数的综合影响可用下列公式计算^[3]:
　　Desflurane:log_eλ_B/C=-0.0302T+0.0094HCT+0.119,R²=0.973;
　　Sevoflurane:log_eλ_B/C=-0.0295T+0.0092HCT+0.306,R²=0.961;
　　Isoflurane:log_eλ_B/C=-0.0382T+0.0154HCT+1.120,R²=0.997;
　　Enflurane:log_eλ_B/C=-0.0408T+0.0198HCT+1.408,R²=0.982;
　　Halothane:log_eλ_B/C=-0.0417T+0.0218HCT+1.649,R²=0.994.
　　由于气相色谱仪测定吸入麻醉药的血/气分配系数需要4小时，而临床上测定体温和血细胞比容简单快捷，有了上述公式后，使得临床医师可以实时估算病人所用吸入麻醉药的血/气分配系数，从而达到用药个体化之目的。我们的后续研究^[8]表明心脏手术中体温和血细胞比容不断变化时，通过上述公式计算快速获得的吸入麻醉药血/气分配系数值与用气相色谱仪的测定值相关极好，从而验证了上述公式的可靠性和实用性。<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

　　2. 上述工作为计算机模拟研究，智能化监控和模拟教学奠定了坚实的基础。利用我们多年来对中国人吸入麻醉药的药代动力学方面的研究成果，首先设计和建立以中国人吸入麻醉药代数据为基础的吸入麻醉药药代动力学的计算机模型，同时将该药代计算机模型与相关的麻醉环路以及机械通气的原理相结合，设计并建立一个全面阐述吸入麻醉药理论及临床运用相关知识的计算机模型系统^[4-7]。相信这个模型在今后吸入麻醉的教学、科研和临床应用中将发挥重要作用。
　　3.1984年开始进行体外循环心内直视手术时甲氧氟烷、氟烷、安氟醚和异氟醚的氟代谢及其对肾功能影响的研究。发现与常温手术相比，血清游离氟离子浓度较低，但其肾毒性阈值由常温的50um•L^-1降为20um•L^-1。甲氧氟烷导致多尿性肾功能不全，安氟醚有潜在的肾脏毒性，氟烷和异氟醚无肾脏毒性。研究结果为当时停止使用最常用于心脏手术麻醉的甲氧氟烷，转为使用安氟醚和异氟醚，进而降低心脏手术并发症发挥了作用。此后的研究还表明，低温下使用异氟醚对心脏最安全。
除上述研究外，心血管手术中吸入麻醉药的药代动力学的研究还有：
　　（1）证明二尖瓣替换术后呼气末安氟醚浓度较换瓣前升高明显加快；
　　（2）体外循环前吸入的麻醉药在体外循环后仍有约1/3残留体内。“体外循环一转，吸入麻醉药跑完”的传统观点是错误的;
　　（3）体外循环中可以通过监测氧合器排出气的浓度来监测动脉血中吸入麻醉药分压^[8] ;
　　（4）冠心病患者的吸入麻醉药血/气分配系数明显高于健康人和风心病患者，达13％-18 ％^[9] ;
　　（5）虽然紫绀型先心病的血细胞比容明显增加，但由于吸入麻醉药在红细胞和血浆中的溶解度相当，故紫绀型和非紫绀性先心病的血/气分配系数无差异。决定二者吸入麻醉药药代动力学差异的主要因素是二者血流路径的差异^[9]。这些研究为心血管手术安全使用吸入麻醉药奠定了良好的基础。
二、“容积比分配系数”新概念的提出、验证和在新药开发中的应用
　　在获得上述大量数据的基础工作中，我们意识到吸入麻醉药在混合溶剂中的溶解度与各组份的溶解度和含量相关，并在世界上首次提出吸入麻醉药的“容积比分配系数”（Volume Fraction Partition Coeeficient）这一新概念。其定义为: 吸入麻醉药在混合溶剂中的溶解度等于该混合溶剂中各组份溶解度与容积比的乘积之和（英文表述为: The solubility of an anaesthetic in a mixture of different solution is equal to the sum of the solubility in each component multiplied by its volume fraction.）。我们实际测定了低温条件下（37 ℃－17 ℃）吸入麻醉药在混合液体中和体外循环血液中的分配系数。根据每个病人所用的预充液成分和比例、估计血容量、术中输液量和尿量，再根据“容积比分配系数”的概念计算了混合液体的分配系数，并与实测值进行了分析。结果表明计算值与实测值间呈良好的正相关，验证了“容积比分配系数”这一新概念的正确性（图2）
　　在“容积比分配系数”这个概念的指导下，我们根据脂肪乳的成分、容积比分配系数的概念和我们测定的5种常用吸入麻醉药在脂肪乳中各种成分的溶解度（表2），通过计算推定30%的脂肪乳为吸入麻醉药（特别是异氟醚）的理想载体。此后实测的5种挥发性吸入麻醉药在不同温度的30%脂肪乳中的分配系数（表3）也证明了推测的正确性。同样，在容积比分配系数概念的指导下，通过计算乳化异氟醚和血液混合后的状态，我们确定乳化异氟醚能用于静脉注射。在这些工作的基础上，我们获得“静脉注射用乳化吸入全身麻醉药及其制备方法”的发明专利，并确定了乳化异氟醚的配方（8%的容积浓度）。我们现在按照国家食品药品监督管理局（SFDA）的新药注册分类2的要求对乳化异氟醚进行新药研究，有望在2005年获得我国第一个拥有自主知识产权的新型全身麻醉药。<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

参 考 文 献
1.  王晟，刘明政，刘进. 二次平衡法测定挥发性麻醉药乳/气分配系数. 中华麻  醉学杂志，2003；23：134－6.
2.  Jian-xin Zhou, Jin Liu.  Tissue solubility of four volatile anesthetics in fresh   and frozen tissue specimens from swin.  Am J Vet Res, 2002; 63:74-7.
3.  Jian-xin Zhou, Yongqin Liu, Jin Liu.  Combined effect of hypothermia and   crystalloid hemodilution on the solubility of volatile anesthetics in human blood.   Chinese Medical Journal, 2002;115:1014-9.
4.  周建新, 罗南富, 刘进. 计算机模拟中国人吸入麻醉药的肺泡浓度升高速度. 中国麻醉与镇痛杂志. 2002; 4: 1-4.
5.  朱涛，刘进. 如何建立吸入麻醉药的计算机模型. 麻醉与监护论坛. 2002；9：42－44.
6.  周建新，罗南富，刘进. 应用计算机模拟麻醉药吸入浓度升高速度. 四川医学，2002；23：117－9.
7.  周建新，罗南富，刘进. 计算机模拟中国人吸入麻醉药的肺泡浓度升高速度. 中国麻醉与镇痛，2002；4：1－4.
8.  杨小霖，刘洋，周建新，刘进. 离体和在体模式下异氟醚经氧和器洗入及洗出过程的比较. 中华麻醉学杂志，2004；24：59-61.
9.  Peng Hu, Jian-xin Zhou, Jin Liu. Blood solubility of volatile anesthetics in   cardiac patients. J Cardiothorac Vasc Anesth, 2001;15:560-2.
10. 贾梦醒，罗南富，张文胜，刘进. 温度对挥发性麻醉药在30％脂肪乳中分配系数的影响. 中国麻醉与镇痛，2002；4：266－9.
11.  Jian-xin Zhou, Nan-fu Luo, Jin Liu.  Anesthetic potency of emulsified volatile   anesthetics for intravenous injection in rats.  Anesthesiology 2002;97:A105.
12.  Jin Liu, Xiao-min Liang, Zhen-xiong Zhang, Yang Liu.  Potentialization of   emulsion furmulation on anaestetic effect of isoflurane by intra-peritoneal in  jection in rats.  Anesthesiology 2002;97:A97.
13.  Jianxin Zhou,Hongwei Xu, Nanfu Luo, Jin Liu.   Minimum induction dose of   intravenously emulsified isoflurane in swine. Anesthesiology, 2003;99:A101
14.  Liu H, Ren XM, Chen LY, Liu J.  Screening and cloning the related genes   sensitive/resistant to inhalation anesthetics (sevoflurane) in Drosophila.  HGM   2002, Human Genome Meeting, Abstract Book, P131-132, 2002, Shanghai.<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

刘进，男，48岁，医学博士，博士生导师。四川大学华西医院麻醉与危重医学教研室主任。从事吸入麻醉药、心血管麻醉和血液保护的临床和研究。获省部级科学进步二等奖两次和发明专利一项。发表的英文论文已被引用700余次。1995年获国家杰出青年基金，2003年被聘为“长江学者”特聘教授。